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Faut-il redéfinir les diabètes pour mieux traiter les diabétiques ? La classification actuelle et les attentes insatisfaites dans la prise en charge thérapeutique

Pr Michel Pinget, Strasbourg

Automne 2018 - Lettre n°27
#Diabète

Envisager en 2018 de redéfinir la classification des diabètes, comme le proposent les experts scandinaves dans un récent article de la revue « The Lancet/Diabetes- Endocrinology » de mai 2018, peut paraître surprenant, au niveau actuel de nos connaissances. Et pourtant c’est bien l’utilisation des nouvelles technologies, notamment celle des « big data », qui a conduit à réfléchir à de nouvelles propositions de caractérisations des diabètes, pour permettre également de mieux personnaliser le traitement au type de diabète et éviter ainsi les échecs thérapeutiques souvent inexpliquées.

Comment nous avons appris à mieux définir les diabètes jusqu’à ce jour

Rappelons que la définition du diabète, des diabètes, repose encore aujourd’hui sur l’anomalie d’un seul paramètre biologique, la glycémie à jeun. Longtemps considérée comme pathologique au-dessus de 1,40 g/l, on admet aujourd’hui que la valeur seuil de définition des diabètes est de 1,25g/l, valeur au-delà de laquelle statistiquement existe un risque à terme de complications micro-vasculaires. La limite supérieure de la valeur normale de la glycémie reste toutefois de 1,10g/l, et pour certains de 1,05g/l. Au fil des années il est apparu qu’il existait 2 types de diabètes permanents (excluant le diabète gestationnel en général transitoire) définis initialement sur leurs caractéristiques cliniques : le diabète juvénile ou maigre versus le diabète de la maturité ou gras. Les progrès scientifiques ont depuis permis d’opposer ces 2 formes de diabète par leur mécanisme de survenue : destruction des cellules insulino-sécrétrices par un processus auto-immun pour le diabète dénommé type 1 et épuisement progressif de ces mêmes cellules sous l’effet de l’insulinorésistance pour le diabète de type 2. La présence ou l’absence d’anticorps anti îlots de Langerhans, témoins du processus auto-immun, est alors devenu le critère distinctif principal de ces 2 diabètes. Outre la présence dans le sang de ces anticorps à des taux significatifs, le diabète de type 1 se distingue du type 2 par un âge de survenue plus précoce, la présence de signes cliniques bruyants lors de sa découverte, l’absence de cas dans la famille, l’absence d’obésité, enfin l’insulino-dépendance. Selon ces critères les diabétiques de type 2 représenteraient 80 à 90 % de l’ensemble des diabétiques. Avec une connaissance encore plus fine des marqueurs immunitaires et génétiques il a été possible de définir 2 nouvelles sous-catégories de diabète :

  • Le diabète de type 1 d’installation lente ( LADA : Latent Auto-immune Diabetes in Adults) qui se présente initialement comme un diabète de type 2 mais évolue rapidement vers l’insulino-dépendance du type 1. Il se caractérise par la présence d’anticorps anti-GAD, témoin d’une auto-immunité lente,
  • Les diabètes monogéniques (MODY : Maturity Onset Diabetes of the Young) qui à l’inverse débutent très tôt dans la vie mais sont d’emblée d’authentiques diabètes type 2, en rapport avec des mutations génétiques rares, mais familiales.

 

Cette classification à l’évidence ne peut satisfaire le clinicien, notamment dans le choix de le thérapeutique.

En effet s’il est clair que porter un diagnostic de diabète de type 1 ou de LADA va conduire, immédiatement ou à court terme, à s’orienter vers la mise en oeuvre de schémas d’insulinothérapie plus ou moins intensive, à l’inverse la reconnaissance d’un MODY chez un jeune doit rendre très prudent quant à cette éventuelle thérapie insulinique.

Ce ne sont malheureusement pas les situations les plus fréquentes. Dans la grande majorité des diabètes de type 2 les choix thérapeutiques sont beaucoup moins évidents et souvent sujets à discussion. Certes l’âge, le poids, la situation cardio-vasculaire peuvent orienter la stratégie, mais celle-ci aujourd’hui est essentiel une politique d’empilement de médicaments en fonction de l’équilibre métabolique. La monothérapie, le plus souvent par metformine, se transformera en bithérapie, puis en trithérapie voire quadrithérapie au fur et à mesure que l’’HbA1C va dépasser les valeurs souhaitées. Quel médicament, oral ou injectable, faut-il utiliser en priorité, quand fautil s’orienter vers l’insuline, de manière définitive ou non, autant de questions que se posent quotidiennement les médecins. On sait également que tous les diabétiques n’ont pas le même risque de développer des complications et que le traitement intensif (le seul capable de retarder l’apparition de ces complications) n’est pas dénué de risque chez certains diabétiques. Il serait intéressant d’identifier tôt les patients à risque de complications pour leur proposer un traitement très intensif, et à l’inverse d’être peut-être moins exigeant chez ceux ayant pas ou peu de risque de développer des complications. Un autre questionnement sans réponse à ce jour.

La personnalisation du traitement au profil du patient est aujourd’hui le meilleur gage d’efficacité, mais sur quels critères ?

C’est pour cela que des chercheurs scandinaves ont essayé de reclasser les diabètes de type 2, non seulement en utilisant les outils de la génétique et de l’immunité mais aussi grâce aux techniques plus modernes de l’intelligence artificielle et à partir d’une très large base de données, ce qu’on appelle les big data. Nous verrons dans la 2ème partie leur méthodologie et les résultats qu’ils ont obtenu, sans doute très intéressants, mais peut-être difficiles à comprendre pour certains.

 

La proposition de créer 5 sous-classes de diabète grâce à la gestion des big data

Les experts sont à la recherche de marqueurs plus fins que ceux dont nous disposons pour pouvoir choisir le traitement le mieux adapté, notamment par rapport au risque individuel de chaque patient. C’est ce que les équipes scandinaves ont cherché à faire en utilisant les nouveaux outils de la connaissance médicale.

Les grandes avancées de la médecine ne vont plus venir aujourd’hui des techniques de la biochimie, de l’immunologie, de la génétique mais bien de l’intelligence artificielle (IA ) qui est en train de faire exploser notre vie quotidienne et en particulier notre connaissance de la science sous toutes ses formes. L’IA permet en particulier d’analyser des quantités de données (Big Data), ce que le cerveau humain ne pourrait faire. Certes, l’IA analyse les données à partir de règles définies par le cerveau humain, mais avec une très grande rapidité et sur d’énormes volumes. Ceci nous permet de présager que ce qui a pris 10 à 15 ans de recherche au 20e siècle et a coûté alors plusieurs milliards de dollars pourra se faire en quelques heures et pour un coût très modeste. Pour se faire une idée, le plus performant des ordinateurs chinois permet de faire 1 million de milliards de calculs mathématiques à la seconde (on a défini cette nouvelle grandeur comme un pétaflop).

Le modèle d’étude scandinave

Pour tenter de mieux connaître le risque évolutif de chaque patient diabétique, mais aussi pour pouvoir prévoir la réponse au traitement de chacun et donc choisir le meilleur, ces chercheurs scandinaves ont regroupé les données de patients diabétiques suivis dans 5 grands centres suédois et finlandais.

Au total, ils ont recueilli les données de quelques 28 000 patients, suivis selon les centres entre 1996 et 2016. Ils ont finalement retenu 5 critères, tous mesurés à l’entrée des patients dans la phase de suivi, pour définir des sous-populations à partir de similitudes entre ces paramètres. Il s’agit de critères cliniques (Indice de Masse Corporelle, âge à la découverte du diabète) et biologiques (taux de sécrétion résiduelle d’insuline, niveau d’insulinorésistance, présence ou non d’anticorps anti-GAD).

Ils ont ainsi défini, grâce à l’analyse en big data, 5 sous-populations de diabétiques, ce que l’on appelle en IA des « clusters », auxquelles ils ont attribué un nom et au sein desquelles ils ont suivi l’évolution du contrôle métabolique et la survenue de complications éventuelles cardiovasculaires, oculaires et/ou rénales. Les 5 clusters apparaissent sur le tableau suivant :

Quelle relation avec la stratégie thérapeutique ?

Clairement les 2 premières sous-populations sont en fait des diabètes de type 1, avec la même classification que dans le type 1 (auto-immun ou non auto-immun). Il n’est donc pas étonnant que les patients classés dans ces 2 clusters soient les plus mal équilibrés, les plus à risque d’acido-cétose, surtout ceux du cluster 1. Il n’est pas non plus étonnant que ceux-ci soient plus fréquemment insulinotraités dès l’entrée dans le suivi (42 % dans le cluster 1 et 29 % dans le cluster 2 versus 4 % pour le reste de la population). De même les patients du cluster 1 non traités par insuline au début se retrouvent plus rapidement à l’insuline que ceux du cluster 2, qui par ailleurs sont ceux qui mettent le plus de temps à obtenir l’équilibre souhaité de toutes les sous-populations.

Clairement, appartenir à une de ces 2 sous-populations doit amener à envisager une insulinothérapie le plus rapidement possible, surtout dans le cluster 2. À l’inverse, les sujets du cluster 3, très insulinorésistants devraient être prioritairement traités par metformine pour corriger cette résistance à l’insuline. En fait ils le sont moins souvent que les patients des sous-populations 1 et 2, qui eux ne relèvent pas de la metformine.

La prescription de metformine devrait, en l’absence de contre-indication ou d’effet secondaire, être systématique dans ce cluster 3, alors que seuls 50 % le sont à l’entrée dans l’étude et à peine 75 % le sont après 6 ans de suivi.

Qu’en est-il du risque de complications ?

Là encore il n’est pas le même dans les 5 souspopulations. Le risque de développer une atteinte rénale est particulièrement important chez les patients des clusters 3 (patients insulino-résistants) et 5 (sujets âgés), qui sont également un peu plus menacés par les complications cardiovasculaires, notamment cardiovasculaires et cérébraux, que ceux des autres clusters. Les diabétiques classés dans le cluster 2 sont par contre ceux qui risquent le plus de développer une rétinopathie.

En pratique

Cette nouvelle classification permet de mieux choisir le traitement à envisager (plutôt metformine, plutôt insuline) en fonction de critères simples, mais aussi de mieux adapter cette thérapeutique en fonction de la complication à laquelle le patient est le plus exposé. La prévention de l’atteinte rénale n’est en effet pas exactement le même que celle de la rétinopathie ou des maladies cardiovasculaires. Cette étude apporte la preuve que les nouveaux outils de recherche vont permettre de mieux définir la stratégie thérapeutique personnalisée de chaque diabétique. Ce n’est certes qu’un début et il n’est pas certain que cette classification s’impose dans un avenir proche, mais sans doute d’autres émanant d’études plus poussées avec la même approche.

Source :
Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 361–69

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