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La thérapie cellulaire, aujourd’hui et demain

Anne-Emmanuelle

Hiver 2015 - Lettre n°13
#Diabète de type 1 #Traitement #Pancréas #Thérapie cellulaire #Cellules #Greffe

La thérapie cellulaire, aujourd’hui et demain l’actualité en direct du Congrès JADE , janvier 2015 d’après la présentation du Professeur Eric Renard (Montpellier)

La thérapie cellulaire est aujourd’hui une des espérances les plus concrètes pour les diabétiques de type 1, confrontés quotidiennement aux limites de l’insulinothérapie traditionnelle, même intensifiée. Ces limites concernent tout autant l’efficacité thérapeutique (la normalisation de l’HbA1C et la prévention des hypoglycémies sont loin d’être au rendez-vous) que l’impact sur la qualité de vie.

Sachant que cette insulinothérapie est nécessaire du fait de la perte de fonction des cellules bêta présentes dans les îlots de Langerhans du pancréas endocrine, il est logique d’espérer du remplacement de ces cellules altérées par des cellules efficaces un traitement plus performant dans tous les domaines. Ce remplacement est possible aujourd’hui par la transplantation pancréatique, ou la greffe d’îlots alors que l’avenir est probablement au pancréas bio-artificiel.

La greffe du pancréas

Il s’agit d’une classique transplantation d’organe avec prélèvement du greffon chez un donneur en état de mort apparente, et gestion du greffon de manière à ne pas dépasser 18 heures d’ischémie froide avant la greffe. On peut réaliser une greffe du pancréas seul mais le plus souvent une greffe combinée du pancréas et du rein, soit pancréas après rein, soit pancréas et rein simultanément.

Cette technique présente des risques réels pour le patient, au moment de la greffe (infections, thromboses veineuses, lâchage de suture) et ultérieurement du fait du traitement anti-rejet (infections virales, cancers, hémopathies).

Par contre les résultats à distance sont très positifs, avec notamment sur le plan métabolique, la suppression des hypoglycémies, la normalisation de la glycémie moyenne (< 1 g/l) et de l’HbA1C (< 6 %), mais aussi un effet favorable sur les complications (régression des rétinopathies et néphropathies lorsqu’elles sont débutantes) et sur la qualité de vie. Ces résultats sont la conséquence de la bonne survie des greffons (plus de 70 % restent fonctionnels 5 ans après une greffe simultanée rein-pancréas). De même le pronostic vital à 1 et 5 ans est amélioré également après greffe simultanée rein-pancréas, par rapport aux patients en liste d’attente non greffés. C’est donc clairement la greffe simultanée rein-pancréas qui doit être privilégiée.

Malheureusement l’activité de greffe pancréatique reste faible en France, réalisée exclusivement dans les centres de Nantes et Lyon, plus modestement à Paris. Surtout le recueil des pancréas chez les potentiels donneurs, très variables selon les régions, reste très faible, avant tout pour des problèmes de logistique. En 2012 le pancréas n’a été prélevé que chez 6 % des donneurs d’un autre organe et la moitié seulement de ces pancréas prélevés ont été greffés.

En 2012 il n’a été réalisé en France que 72 greffes, dont 53 greffes combinées pancréas-rein, ce qui représente une activité comparable à celles des années précédentes. Par contre la liste d’attente, surtout pour les greffes combinées, augmente avec 117 nouveaux inscrits en 2012 (+ 24 % par rapport à 2013). Au total il y avait, en 2012, 263 candidats inscrits en liste. On peut donc considérer qu’il a été réalisé 1 greffe pour 3,7 candidats.

La greffe d’ilots de Langerhans

Il s’agit d’une procédure beaucoup moins lourde, notamment en termes de complications immédiates et post traitement anti-rejet, mais aussi beaucoup moins bénéfique en termes d’équilibre métabolique et de durée de survie des îlots greffés.

La technique est aujourd’hui bien codifiée, aussi bien la procédure d’isolement des îlots à partir du pancréas prélevé sur le donneur en état de mort cérébrale, que la technique d’implantation des îlots dans le foie du receveur, après perfusion lente dans la veine porte, réalisée sous anesthésie locale le plus souvent et en radiologie interventionnelle.

De même les protocoles d’immuno-suppression du receveur ont considérablement progressé grâce à l’expérience de l’équipe d’Edmonton, qui a démontré que les protocoles classiques, notamment ceux utilisés pour les greffes d’organe, étaient toxiques pour les îlots. En supprimant l’usage de drogues lourdes comme les corticoïdes, en proposant la greffe à des sujets plus jeunes, notamment moins gravement atteints sur le plan rénal, ils ont pu faire passer l’insulino-indépendance immédiate de 8 % à 100 %, avec également une durée plus longue de fonctionnalité des îlot greffés.

Malgré cela la greffe d’îlots se heurte encore à de nombreux obstacles, notamment la perte des îlots durant la procédure d’isolement et dans la semaine qui suit l’implantation. De fait il faut 2, voire 3 pancréas pour traiter efficacement 1 patient. Le problème du recueil des pancréas post-mortem est donc encore plus crucial que pour la greffe de pancréas.

L’organisation de la greffe d’îlots en France est exemplaire avec 2 grands réseaux couvrant le territoire : le GRAGIL (Besançon, Clermont-Ferrand , Dijon, Lyon, Genève, Marseille, Montpellier, Nancy et Strasbourg) et le G4 (Amiens, Caen, Reims, Rouen et Lille). Les responsables de chaque réseau ont pour mission d’optimiser la procédure, notamment en sélectionnant sur l’ensemble des centres le receveur le plus adapté à la qualité du prélèvement.

En 2012 on notait 41 patients en liste d’attente dont 11 ont pu bénéficier d’une procédure complète avec au total 31 injections d’îlots. Les centres les plus actifs ont été Lille et Strasbourg, à un degré moindre Grenoble, Montpellier et Besançon.

Les indications retenues ont été les patients ayant bénéficié d’une greffe rénale avec récupération d’une bonne fonction rénale et ceux présentant un diabète authentiquement instable, avec un risque vital lié aux hypoglycémies sévères. En effet, les bénéfices démontrés à ce jour sont une disparition des hypoglycémies et l’obtention d’un bon contrôle glycémique sans insuline ou avec de faibles doses. Le candidat idéal devrait peser moins de 60 kilos, avoir des besoins en insuline faibles (0,6-0,7 UI/kg/j), ne pas avoir d’auto-anticorps, un débit de filtration glomérulaire supérieur à 50 ml/mn/1,73m2, enfin pas de rétinopathie ou une rétinopathie stable.

Il s’agit donc d’une technique qui a démontré sa faisabilité, mais n’est accessible qu’à un petit nombre de patients et doit rester pratiquée dans le cadre d’essais cliniques.

La thérapie cellulaire du futur

Pour l’orateur, le futur de la thérapie cellulaire est représenté par la macroencapsulation d’îlots, avec comme modèle le plus avancé le système MAILPAN®, conçu par le CeeD et développé avec notamment la start-up DEFYMED au sein du contrat européen BIOSID. Il s’agit d’un projet scientifique qui a déjà été largement évoqué dans cette lettre et le sera encore dans le futur, raison pour laquelle je n’en écris pas plus à ce sujet. Belle reconnaissance en tout cas du dynamisme de la recherche strasbourgeoise !

Source image : https://www.inserm.fr 
http://www.arcagy.org/

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