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Le traitement du diabète de type 2 : objectifs, moyens et stratégie

Professeur Michel Pinget

Été 2015 - Lettre n°15
#Traitement #Diabète de type 2 #Maladie #Hypertension artérielle #Hyperglycémie #Insulinorésistance #Insulinosecréteurs

Le diabète de type 2 (DT 2) est aujourd’hui le grand enjeu de santé publique de par sa fréquence mais aussi par son risque évolutif (complications rénales et cardiovasculaires) beaucoup plus réel que celui attaché au diabète de type 1 (DT 1). Sa prise en charge thérapeutique est également plus complexe.

Le DT2 est, en effet, une maladie complexe associant quasiment systématiquement une hypertension artérielle et une hypercholestérolémie, qui contribuent à la gravité de la maladie, qu’il faudra donc prendre en compte dans la stratégie thérapeutique, en plus du traitement de l’hyperglycémie. C’est ce qu’on appelle la prise en charge globale qui doit aussi comporter des mesures hygiénodiététiques, elles aussi essentielles (lutte contre l’obésité, la sédentarité, le tabagisme…).

Quant au traitement de l’hyperglycémie il est lui aussi plus complexe que chez le DT1, dans la mesure où l’hyperglycémie relève au moins de 2 mécanismes distincts :

  • L’insulinorésistance, qui existe souvent déjà avant le diabète, et fait que l’insuline, que ce soit celle sécrétée par la pancréas du patient ou celle apportée en traitement, va agir moins bien que prévu
  • L’insulinopénie, diminution plus ou moins importante de la sécrétion d’insuline par le pancréas, phénomène qui s’amplifie au fur et à mesure de l’évolution du diabète.

Ces 2 anomalies conduisent à une augmentation de la production hépatique, principale cause de l’hyperglycémie chronique, également favorisée par la baisse de l’utilisation musculaire du glucose.

Il faudra donc par le traitement essayer de corriger ces 2 anomalies et leurs conséquences.

Quels objectifs pour le traitement du DT2 ?

Le 1er objectif est bien sûr de corriger l’hyperglycémie, ce qui peut s’objectiver par la baisse de l’HbA1C, avec un objectif inférieur en général à 7 %, mais aussi un objectif variable selon les individus. En effet, trop baisser l’HbA1C peut être dangereux chez certains patients, notamment ceux âgés et/ou ayant déjà des complications cardiovasculaires, en raison du risque d’hypoglycémies que favorise le strict contrôle de la glycémie.

La prévention des hypoglycémies est donc le 2e objectif, sachant que chez les sujets concernés la survenue d’hypoglycémies peut accélérer la survenue de complications cardio-vasculaires et/ou neurologiques.

Enfin, il faut savoir que l’amélioration du contrôle glycémique s’accompagne d’une tendance à prendre du poids. Il est donc essentiel que le traitement hypoglycémiant minimise cette prise de poids, voire s’accompagne d’une réduction pondérale.

Baisse de l’HbA1C, prévention des hypoglycémies et contrôle du poids sont les trois objectifs de la prise en charge glycémique du DT2.
Depuis quelques années, les autorités de tutelle attendent également des preuves que les nouveaux médicaments mis sur le marché et destinés à corriger l’hyperglycémie ne comportent aucun risque d’aggraver le risque vasculaire déjà élevé chez les DT2.

Quels sont les moyens à notre disposition ?

Nous disposons à ce jour de quatre grandes classes de médicaments, selon leur mécanisme principal d’action, utilisable soit sous forme de comprimés, soit injectables (cf tableau 1).
Il s’agit :

  • de ceux qui améliorent la sensibilité à l’insuline (cherchent à réduire l’insulinorésistance), les insulinosensibilisateurs,
  • de ceux qui augmentent l’insulinosécrétion (corrigent l’insulinopénie), les insulinosécréteurs,
  • de l’insuline et ses analogues,
  • des inhibiteurs de la réabsorption rénale du glucose (qui favorisent l’élimination urinaire du glucose), les inhibiteurs des SGLT2.

Leur efficacité respective, ainsi que leurs effets secondaires, sont résumés sur le tableau des critères d’efficacité ci-contre.

La metformine est le seul insulinosensibilisateur disponible actuellement, les glitazones ayant été retirées du marché français. Il s’agit d’une molécule découverte en France et commercialisée depuis près de 50 ans. Son rapport efficacité / tolérance, ainsi que son coût en font le traitement de référence, dont tout diabétique devrait bénéficier en 1ère intention.

Il existe deux types d’insulinosecréteurs, dont ceux qui agissent directement sur la cellule pancréatique pour en augmenter la production. Les sulfamides sont les leaders de ce 1er groupe, eux aussi sur le marché depuis des dizaines d’années. S’ils sont efficaces, leurs effets secondaires (hypoglycémies et prise de poids) ainsi que l’absence de preuve de prévention cardiovasculaire doivent inciter à une prudence d’utilisation. L’intérêt du repaglinide est très limité.

Plus intéressants, et aussi plus récents, sont les insulinosecréteurs qui agissent en augmentant la quantité de GLP 1, une hormone intestinale responsable entre autres d’une forte stimulation insulinique au moment des repas, mais rapidement détruite par une enzyme, la DPP4. Inhiber l’action de cette enzyme (par les inhibiteurs des DPP4) ou produire des analogues du GLP1 résistants à la DPP4 permet d’obtenir cet effet. Le rapport efficacité / effets indésirables est beaucoup plus favorable qu’avec les sulfamides, que ce soit pour les formes orales (inhibiteurs des DPP4) et surtout pour les formes injectables. Un article sera consacré au byduréon dans le prochain numéro de la lettre.

Les associations inhibiteurs DPP4 et metformine constituent une excellente combinaison pour nombre de DT2.

Les insulines et surtout leurs analogues d’action lente s’utilisent initialement en injection unique le soir, associés à une des molécules décrites ci-dessus.

Les molécules les plus intéressantes sont peut-être celles dont la France est le seul grand pays européen à ne pas disposer, à savoir les inhibiteurs des SGLT2. On peut néanmoins espérer que, vu les résultats exceptionnels présentés au récent congrès de l’EASD* à Stockholm, la situation pourra changer en France. Ces résultats justifient en tout cas qu’un article soit à nouveau consacré à cette classe si prometteuse dans une prochaine lettre.

* European Association for the Study of Diabetes

Les principaux médicaments en fonction de leur mode d’action et de leur disponibilité en France

Critères d’eff icacité et de tolérance des principales classes médicamenteuses

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