La transplantation d'îlots pancréatiques libres

Présentation du projet

La transplantation d’îlots pancréatiques est une alternative thérapeutique aux injections pluriquotidiennes d’insuline (insulinothérapie) : unique traitement actuel du diabète de type 1, très contraignant pour le patient.
Cette technique consiste à isoler et à greffer des îlots purifiés au niveau du foie de patients diabétiques de type 1.

Comment fonctionnent l’isolement et la greffe d’îlots pancréatiques ? 

Cette innovation thérapeutique a pour but de guérir du diabète de type 1.

Des études nord américaines et européennes ont montré la faisabilité et l’efficacité de cette approche thérapeutique. Une telle greffe est en effet à l’origine de la restauration d’une production d’insuline par l’organisme des patients diabétiques. La sécrétion partielle d’insuline résulte de la réactivation des cellules β, qu’on trouve au cœur des îlots de Langerhans, seules cellules de l’organisme capables de produire de l’insuline.

98% des patients redeviennent insulino-indépendants immédiatement après greffe. Cependant, seulement 10% de ces patients restent insulino-indépendants cinq ans après transplantation.

La greffe d’îlots permet ainsi de stabiliser le diabète et de limiter les hypoglycémies sévères. Cependant, pouvoir arrêter complètement et durablement tout traitement par insuline grâce à cette stratégie thérapeutique n’est pas encore possible. La technique de transplantation d’îlots s’avère inefficace sur le long terme car il subsiste encore certains facteurs qui s’opposent à sa réussite et qui concourent à une perte de fonction des îlots transplantés.

Les limites majeures de cette approche sont liées :

• à l’absence de vaisseaux sanguins dans les îlots pancréatiques greffés ;
• aux réactions inflammatoires qui ont lieu au moment de la transplantation ;
• à la méconnaissance de l’influence du foie (site où sont transplantés les îlots) sur le greffon;
• à la méconnaissance du rôle du stress oxydant généré par l'environnement diabétique du receveur dans la perte des îlots au cours de la transplantation.

Les projets de recherche du CEED en matière de transplantation d’îlots pancréatiques s’articulent autour de ces trois grandes problématiques :

• Comment stimuler la revascularisation des îlots pancréatiques ?
• A quoi sont dues les réactions inflammatoires à l’origine de la destruction des îlots pancréatiques ?
• Le foie correspond-il au meilleur site d’implantation pour les cellules productrices d’insuline ?
• Comment limiter le stress oxydant à l'origine de la perte des cellules à insuline? 

• Travaux menés par le CeeD pour optimiser la pratique de la greffe d'îlots pancréatiques (38.34 Ko)
  

Etapes clés du projet

1999

Première médicale en Alsace : un patient diabétique de 52 ans bénéficie d’une transplantation d’îlots de Langerhans (cellules productrices d’insuline), dans le cadre du programme « GRAGIL ».

2005

La victoire de la médecine 2005 dans la catégorie endocrinologie est décernée à l’équipe du CEED, représentée par le Professeur Laurence KESSLER, pour son travail sur la transplantation d’îlots pancréatiques. Les recherches en lien avec cette thématique de recherche ont été menées en collaboration avec les centres de Lille, Grenoble et les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS).

2006

Financement par le groupe ARPEGE du projet de création, au CEED, d’un centre spécialisé dans l’isolement d’îlots pancréatiques humains à Strasbourg
(à hauteur de 225 000 €).

2009

Financement par REUNICA de la thèse de Kevin VIVOT
(90 000 € sur 3 ans).

2010

Début du partenariat avec la société Novo (Danemark) concernant l’étude de l’effet d’une molécule antagoniste au GLP-1, le liraglutide (nom commercial : victoza), sur la transplantation d’îlots pancréatiques.

Principales échéances

2012 : Soutenance de thèse de Kevin VIVOT.

Les publications :

1: Role of islet culture on angiogenic and inflammatory mechanisms.
K. Vivot, N. Jeandidier, C. Dollinger, W. Bietiger, M. Pinget, S. Sigrist, A. Langlois.
Transplant Proc. 2011

2: IBMIR during islet transplantation : The role of Toll-like Receptors signaling pathways.
K. Vivot, A. Langlois, N. Jeandidier, W. Bietiger, M. Pinget, J.P. Gies, S. Sigrist.  
Transplant Proc. 2011

3: Perfluocarbon emulsions prevent hypoxia of pancreatic ß cells.
E. Maillard, M.T. Juszczak, A. Langlois, C. Kleiss, M.C. Sencier, W. Bietiger, M. Sanchez-Dominguez, M.P. Krafft, P.R.V. Johnson, M. Pinget, S. Sigrist.
Cell Transplant. 2011

4: Adenoviral infection or deferoxamine? Two approaches to overexpress VEGF in beta-cell lines.
J Drug Target. 2009 Jul;17(6):415-22.

5: Overexpression of vascular endothelial growth factor in vitro using deferoxamine: a new drug to increase islet vascularization during transplantation.
Transplant Proc. 2008 Mar;40(2):473-6.

6: Influence of Rapamycin on Rat Macrophage Viability and Chemotaxis Toward Allogenic Pancreatic Islet Supernates.
Transplant Proc. 2008 Mar;40(2):470-472.

7: Role of chemokine signaling pathways in pancreatic islet rejection during allo- and xenotransplantation.
Transplant Proc. 2005 Oct;37(8):3516-8.

8: Activation of human macrophages by allogeneic islets preparations: inhibition by AOP-RANTES and heparinoids.
Immunology. 2004 Apr;111(4):416-21.

9: Influence of VEGF on the viability of encapsulated pancreatic rat islets after transplantation in diabetic mice.
Cell Transplant. 2003;12(6):627-35.

10: Induction of angiogenesis in omentum with vascular endothelial growth factor: influence on the viability of encapsulated rat pancreatic islets during transplantation.
J Vasc Res. 2003 Jul-Aug;40(4):359-67. Epub 2003 Jul 29.

11: How can adenovirus-mediated catalase and superoxide dismutase gene transfer improve the outcome of pancreatic cells for transplantation?
Transplant Proc. 2001 Feb-Mar;33(1-2):575-6.

12: Improvement of Rat islet viability during transplantation: validation of pharmacological approach to induce VEGF overexpression.
Langlois A, Bietiger W, Seyfritz E, Maillard E, Vivot K, Peronet C, Meyer N, Kessler L, Jeandidier N, Pinget M, Sigrist S.
Cell Transplant. 2011 Feb 3.